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讓來自星星的孩子不再孤獨

2019-08-19 14:02:25  來源:學術經緯

“愛是想要觸碰又收回手。”美國作家塞林格(Salinger)的小說《破碎故事之心》里,男孩在送不出的情書中對一見傾心的女孩這樣說。

然而,除了單戀,還有一些原因阻止我們用觸碰傳達愛意。比如疾病。

哪怕是指尖輕撫,哪怕是來自父母的擁抱,對于他們來說,感知到的是難以忍受的刺激。于是,他們會因為被觸碰而躲避、尖叫和失控。他們被稱為來自星星的孩子,醫學上稱為自閉癥譜系障礙(簡稱ASD)。

▲據估計,中國自閉癥患者已超過1000萬,其中14歲以上兒童患者超過200萬(圖片來源:123RF)

▲據估計,中國自閉癥患者已超過1000萬,其中14歲以上兒童患者超過200萬(圖片來源:123RF)

自閉癥譜系障礙,也叫孤獨癥,是一種復雜的發育障礙,過去的研究已經找到很多相關的基因突變。ASD的主要臨床癥狀包括缺乏社交能力、缺乏溝通能力、行為重復刻板、興趣范圍狹窄。很多(但并非全部)患者對感官刺激有異常反應,比如特別害怕或迷戀某種聲音、圖形,或是從嬰幼兒時期就對肌膚碰觸有強烈反應。

難以忍受觸碰是自閉癥眾多令人困惑的癥狀之一,目前沒有治療的方法,背后的原因也仍是一個謎團。最近,哈佛醫學院的一支科學家團隊試圖解開這個謎。他們發表在頂尖學術期刊《細胞》上的一篇論文,不僅在分子層面發現了導致ASD觸覺反應過度的機制,并且指出了一種或許可行的治療方法。主要作者Lauren Orefice教授說:“這種方法為治療自閉癥的特有癥狀提供了一種充滿希望的可能。”

觸覺的感知是依靠觸覺神經元把皮膚上的信號通過脊髓傳到大腦。Orefice博士和她的同事過去發現,與自閉癥有關的兩個基因Mecp2或Gabrb3發生拷貝數變異時,小鼠神經系統中負責感知輕觸的神經元會過度活躍。

他們觀察到,突變小鼠的觸覺神經元上,接收神經遞質GABA信號的受體變得非常少,而GABA是一種抑制神經元活動的化學信使。于是,哪怕是最輕柔的一縷風拂過皮毛,那些小鼠也會反應過激。同時,它們很焦慮,不像對照組那樣喜歡和其他同伴互動。

▲Mecp2突變的ASD模型小鼠對輕觸有過激反應,同時表現出社交困難和焦慮行為(圖片來源:參考資料[3])

▲Mecp2突變的ASD模型小鼠對輕觸有過激反應,同時表現出社交困難和焦慮行為(圖片來源:參考資料[3])

在此次的新研究中,科學家們關注了另一個與自閉癥顯著相關的基因變異,Shank3基因。在外周神經缺乏Shank3的小鼠中,他們再次觀察到觸覺過度反應、焦慮和社交障礙等特征。但這一次是因為這些神經元變得更容易興奮。

“盡管這是三個完全不同的基因,它們的功能、定位和表達譜都不一樣,但它們的突變都造成了從外周流向中樞的信號增強。”Orefice博士解釋。

研究人員進一步檢查了小鼠的大腦,發現在不同基因突變的自閉癥小鼠模型中,調節和處理觸覺信號的神經環路也都發生了明顯的變化。換句話說,感官上的問題并不“膚淺”,而是會帶來大腦發育的改變。

▲外周感覺神經元功能異常改變觸覺相關腦區的發育和動物行為(圖片來源:參考資料[1])

▲外周感覺神經元功能異常改變觸覺相關腦區的發育和動物行為(圖片來源:參考資料[1])

既然如此,設法減弱從感覺神經元到大腦的信號,是否有可能改善動物的觸覺反應過度,甚至緩解其他自閉癥癥狀呢?

順著這一思路,研究團隊開始尋找可以減少觸覺神經元異?;顒拥乃幬?,比如提高GABA抑制信號的藥物。然而,目前可用的GABA調節藥物常會穿過血腦屏障,也就是影響中樞神經,導致鎮靜,還可能影響認知。為了避免潛在的安全問題,理想的藥物需要精確定位在外周神經而不影響大腦。

一種從70年代起就用于科研實驗的化合物進入了研究人員的視線。這種名為isoguvacine的化合物可以模仿GABA,同時它的結構特點決定了不會透過血腦屏障,正符合研究人員的要求!

在給6周大的ASD模型小鼠注射了一劑這種臨床前藥物后,果不其然,動物對觸碰的敏感性變得正常。

▲在六種不同分子機制的ASD模型小鼠中,isoguvacine都起到了緩解觸碰過度反應的效果(圖片來源:參考資料[1])

▲在六種不同分子機制的ASD模型小鼠中,isoguvacine都起到了緩解觸碰過度反應的效果(圖片來源:參考資料[1])

而在小鼠出生后連續低劑量施加這種化合物,效果更是令人驚喜!伴隨觸碰反應的緩解,一些ASD小鼠的焦慮癥狀減輕了,身體質量提高,社交困難的癥狀也有所改善。

看到isoguvacine在多種ASD模型小鼠中取得的積極結果,研究負責人、哈佛醫學院神經生物學家David Ginty教授說:“我們相信,我們的發現為開發一類新藥奠定了基礎,不僅可以治療感覺過度反應,還可以治療自閉癥譜系障礙中出現的其他一些核心行為。”

研究人員希望進一步確認這類特異性作用于外周神經的化合物在人體中也可以安全和有效,以求有朝一日用于人類病患。我們期待接下來的研究取得順利的結果,讓來自星星的孩子們不再孤獨。

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